自吉非替尼问世以来，肺癌的靶向治疗已经存在了十多年。十年来，靶向药物给无数患者带来了希望。有没有发现，第一代靶向药和第三代靶向药对于很多患者及其家属来说是耳熟能详、耳熟能详的，而第二代靶向药却感觉有点不为人知。今天，我就来说一说目前针对EGFR的肺癌第二代靶向药物。
与第一代靶向药物不同，第二代靶向药物不可逆地抑制主流EGFR突变蛋白。一旦与突变蛋白结合，就不会降下来，所以理论上可以起到更好、更持久的抑制作用。
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1.阿法替尼阿法替尼()代号为2992，商品名吉泰瑞。虽然背负着“世界首个第二代EGFR-TKI”的光环，但也引起了不小的争议。在与第一代 EGFR-TKI 吉非替尼一线治疗 EGFR 阳性非小细胞肺癌患者的头对头试验中，并未显示出明显的临床优势，从 LUX-肺 7 临床试验。，阿法替尼没有达到预期效果明显突破，尤其是总生存期没有明显改善（24..8个月）；同时，阿法替尼的副作用大于一代，许多患者因腹泻、皮疹等无法耐受的副作用而停药。尽管如此，阿法替尼仍有一些独特的优势，EGFR上存在一些罕见的突变，如，、、、Her2、等。研究表明，阿法替尼对EGFR罕见突变患者的疗效较第一代EGFR靶向药物具有统计学显着优势。此外，阿法替尼也是唯一获批治疗肺鳞癌的二线靶向药物。
2.达克替尼，商品名达克替尼，是辉瑞公司研发的第二代靶向药物。它于2018年9月27日获得FDA批准，用于21突变晚期非小细胞肺癌（）患者的一线治疗。2019年5月获准在中国上市。达克替尼除了抑制EGFR蛋白外，还可以抑制HER2、HER4等相关蛋白，不仅可以延缓部分患者的耐药性，还可以帮助有HER2突变的患者。在一项国际多中心临床研究中，达克替尼组的中位无进展生存期为 14.7 个月，吉非替尼组为 9.2 个月，延长了 5.5 个月，降低了疾病进展的风险降低了 41%。如果单独分析中国患者数据，这个数字甚至是 18.4 个月。在总生存期方面，吉非替尼患者的中位生存期为26.8个月，而达克替尼达到34.1个月，增加了半年多。如果使用一线达克替尼，平均总生存期已经接近 3 年。并且与吉非替尼相比，似乎延缓了脑转移的发生。
二代靶向药的存在为何不强？
主要原因是第三代靶向药奥希替尼试验数据充足，疗效非常好，推出较早。很多人跳过二代靶向药，直接使用三代药。例如，达克替尼实际上是十年前开发的，在与特罗凯进行的一项头对头研究中，它并没有显示出生存率的显着差异，并且副作用更多。可以说，二代靶向药是比较尴尬的靶向药。美国和新加坡的专家曾写文章嘲讽他们。其他的非常明确的第一代、第二代、第三代靶向药物。蒂尼，恐怕应该算是“迷惘的一代”了。
