肝癌(HCC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一。目前，一些治疗方案，如索拉非尼和雷戈芬尼，对HCC患者的益处有限。这项研究旨在为HCC患者寻找新的可用药物候选基因。在这项研究中，所有已知的人激酶都通过无偏CRISPR(规则聚类间隔短回文重复)筛选功能缺失基因，以识别HCC细胞的脆弱性。
利用完整转录组测序和生物信息学分析，探讨细胞周期蛋白依赖性激酶12(CDK12)抑制剂在HCC细胞中的作用机制。通过多种体外和体内实验，探讨了CDK12抑制剂联合索拉非尼治疗HCC的协同作用。这项研究发现CDK12对大多数HCC细胞系是必需的。短发夹RNA(ShRNAs)对CDK12的抑制或共价小分子抑制剂ThZ531对CDK12的抑制都会产生很强的增殖抑制作用。
ThZ531优先抑制HCC细胞系中DNA修复相关基因的表达，并诱导强烈的DNA损伤反应。联合应用ThZ531和索拉非尼可诱导HCC细胞凋亡或衰老，表现出明显的协同效应。ThZ531和索拉非尼的协同作用可能是由于ThZ531减弱了索拉非尼诱导的HCC细胞的适应性反应。结果表明，CDK12有潜力成为HCC患者的药物靶点。ThZ531和索拉非尼之间惊人的协同作用表明，难治性癌症HCC可能有联合治疗。
